W ramach proponowanego projektu planowane są przedstawione poniżej etapy, wraz z odpowiadającymi im interwencjami pozwalającym na monitorowanie stanu zdrowia chorego, działań niepożądanych leków, pozytywnych skutków terapii. Planowana interwencja obejmuje włączenie jednego leku (metoprololu) podawanego w jednej dawce dziennej dostosowanej do masy ciała pacjenta. Należy uwzględnić, iż dawka stosowanego leku będzie regularnie weryfikowana względem masy ciała pacjenta i w razie konieczności modyfikowana do względem aktualnych pomiarów.

1. Kwalifikacja pacjentów do włączenia do projektu

Na etapie kwalifikacji niezbędna będzie ocena kryteriów włączenia i wyłączenia u każdego pacjenta. Do projektu, po wyrażeniu świadomej, pisemnej zgody przez opiekuna (lub opiekuna i pacjenta w przypadku chorych, którzy ukończyli 13 r.ż.) kwalifikowani będą pacjenci z genetycznie potwierdzoną dystrofią mięśniową Duchenne’a. Kwalifikowani będą pacjenci, którzy nie biorą udziału w innych badaniach klinicznych, nie przyjmują leków z grupy beta-blokerów, nie obserwowano u nich bradykardii ani obniżenia frakcji wyrzutowej lewej komory definiowanej jako LVEF< 57%. W projekcie nie będą mogli wziąć udziału pacjenci, u których niemożliwa będzie ocena funkcji i morfologii mięśnia sercowego za pomocą echokardiorafii przezklatkowej. Ze względu na konieczność przeprowadzania regularnej oceny chorego w ośrodku badawczym w projekcie wezmą udział jedynie pacjenci, których opiekunowie zadeklarują możliwość dojazdu do ośrodka w przedstawionych terminach. Dla pacjentów dojeżdżających spoza województwa pomorskiego przewidziane jest wsparcie finansowe do wysokości 460 zł (dofinansowanie kosztów dojazdu i noclegu dla osób dojeżdżających spoza województwa pomorskiego). W ramach etapu kwalifikacji zostanie zrealizowany schemat badań ukierunkowanych na ocenę ogólnego stanu zdrowia pacjenta, funkcji mięśnia sercowego oraz funkcji oddechowych. W tym celu zostanie wykonane badanie przedmiotowe i podmiotowe, elektrokardiograficzne i echokardiograficzne, Holter EKG oraz 24-godzinny automatyczny pomiar ciśnienia tętniczego (ABPM). Jeżeli na podstawie wyników tych badań pacjent zostanie zakwalifikowany do udziału w projekcie MeDMD drugiego dnia pobytu w ośrodku badawczym wykonane zostaną badania laboratoryjne, spirometria oraz rezonans magnetyczny serca.

2. Procedura randomizacji

Mając na celu uzyskanie jak najbardziej wiarygodnych wyników w odniesieniu do skuteczności metoprololu w zapobieganiu pogarszaniu się funkcji serca i kardiomiopatii u pacjentów z dystrofią mięśniową Duchenne, projekt będzie badaniem randomizowanym. Oznacza to, że pacjenci będą losowo podzieleni na dwie grupy liczące równą liczbę pacjentów. Od dnia rozpoczęcia terapii do czasu uzyskania wyników analizy pośredniej, próba ta będzie podwójnie ślepa, co oznacza, że informacja o tym, czy dany pacjent otrzymuje lek czy placebo będzie niedostępna zarówno dla lekarzy jak i pacjentów. Przydział do grupy będzie niezmienny, bez możliwości ingerencji lekarza, pacjenta lub zmiany grupy po procesie randomizacji. Jest to standardowe rozwiązanie stosowane na całym świecie w celu przeprowadzenia badania klinicznego.

3. Rozpoczęcie terapii lekiem lub placebo

Pacjent zakwalifikowany do udziału w projekcie rozpocznie przyjmowanie leku (metoprololu) lub placebo. Preparat będzie przyjmowany drogą doustną, raz razy dziennie, w dawce dobowej dostosowanej do masy ciała pacjenta.

Placebo przygotowywane będzie tak, aby było nieodróżnialne od leku, tj. będzie tabletką o tym samym rozmiarze, kształcie, barwie i masie co dawka leku, którą otrzymywałby dany pacjent. Pacjent będzie odbywał wizyty kontrolne w ośrodku oraz monitorowany i raportowany będzie stan jego zdrowia w warunkach domowych. Wizyty kontrolne odbywać się będą 1, 3, 6, miesięcy po rozpoczęciu terapii, a następnie co pół roku. Podczas każdej z wizyt odbywać się będą badania kontrolnej (punkt 1. oraz punkt “schemat oceny pacjenta”)

Domowe monitorowanie stanu zdrowia pacjenta oparte będzie na pomiarze jego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi, akcji serca oraz raportowaniu samopoczucia pacjenta; informacje te będą przekazywane badaczom dwa razy w tygodniu w określone dni z użyciem rozwiązań telemedycyny. Rezonans magnetyczny serca z podaniem kontrastu gadolinowego wykonywany będzie po zakwalifikowaniu pacjenta do projektu, na etapie oceny pośredniej oraz na koniec projektu.

4. Analiza okresowa

Po 30 miesiącach trwania badania klinicznego odbędzie się analiza pośrednia wyników. Celem tej analizy będzie przede wszystkim identyfikacja potencjalnych działań niepożądanych powodujących pogorszenie stanu zdrowia pacjentów, u których zastosowano lek. W takim przypadku podawanie metoprololu zostanie przerwane, natomiast schemat oceny badanej populacji (punkty czasowe oraz przebieg wizyt) nie ulegnie zmianie. Jeżeli analiza wykaże skuteczność leczenia, od tego momentu wszyscy pacjenci (również ci otrzymujący wcześniej placebo) otrzymywać będą substancję leczniczą. W przypadku niejednoznacznych wyników analizy okresowej projekt będzie kontynuowany bez modyfikacji i utrzymane zostanie podwójne zaślepienie.

5. Zakończenie projektu

Faza kliniczna projektu zakończona będzie po 60 miesiącach od jego rozpoczęcia. Podczas ostatniej wizyty w ramach badania klinicznego zostanie zrealizowany protokół badań zgodny z badaniami przeprowadzanymi podczas kwalifikacji i obserwacji chorych. Wykonany również zostanie po raz trzeci rezonans magnetyczny serca. Tak uzyskane dane pozwolą na porównanie stanu zdrowia pacjentów w momencie kwalifikacji do włączenia do projektu oraz w punkcie końcowym. Pozwoli to na ocenę skuteczności i bezpieczeństwa zastosowania metoprololu jako leku kardioprotekcyjnego u pacjentów z dystrofią mięśniową Duchenne’a. Stan zdrowia pacjenta będzie monitorowany i raportowany podczas wizyt kontrolnych w Centrum Chorób Rzadkich UCK, a także w domu, zgodnie z protokołem projektu. Dla opiekunów uczestników projektu zostanie zapewniona edukacja w zakresie używania leków, monitorowanie w domu pacjenta, raportowanie telemetryczne, postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.

fot. Sylwia Mierzewska/UCK